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FT 43 (Ozone)
FT 133 (Monoxyde
et Péroxyde d'Azote)
| INRS |
FICHE TOXICOLOGIQUE N° 133
MONOXYDE
D’AZOTE
PEROXYDE D’AZOTE
Note établie par les services techniques et médicaux de l'INRS
(N. Bonnard, M.T. Brondeau, T. Clavel, D. Jargot, M. Falcy, J.C. Protois, O. Schneider)
NO monoxyde d’azote
NO2
N2O4
Numéros CAS
N° 10102-43-9 (NO)
N° 10102-44-0 (NO2)
N° 10544-72-6 (N2O4)
Numéros CEE
Index N° 007-002-00-0 (NO2 et N2O4
EINECS N° 233-271-0 (NO)
N° 233-272-6 (NO2)
N° 234-126-4 (N2O4)
Synonymes
NO : Oxyde nitrique, oxyde azotique
NO2 : Dioxyde d’azote
N2O4 : Tétraoxyde de diazote
Le terme " vapeurs nitreuses " désigne un mélange de divers oxydes d’azote dont le constituant principal est le peroxyde d’azote.
CARACTERISTIQUES
Utilisation
Le monoxyde d’azote et le peroxyde d’azote sont principalement utilisés pour la réalisation de mélanges étalons servant au contrôle de la pollution atmosphérique et des gaz de combustion.
Le dioxyde d’azote est également utilisé comme agent de nitration, agent d’oxydation et agent comburant, notamment dans les combustibles pour fusées.
Sources d’exposition
Le monoxyde d’azote et le dioxyde d’azote peuvent se former par combinaison de l’oxygène et de l’azote de l’air lors de phénomènes naturels (orages, éruptions volcaniques). La principale source d’oxydes d’azote, comme polluants de l’air, provient de la combustion des combustibles fossiles (véhicules à moteur, centrales thermiques, etc…).
En milieu professionnel, de nombreuses opérations peuvent exposer les travailleurs aux oxydes d’azote notamment :
Propriétés physiques [2, 3, 5 à 11]
Le monoxyde d’azote est un gaz incolore à température ordinaire, d’odeur douceâtre ou piquante, perceptible dès O,3 ppm [2], peu soluble dans l’eau (moins de 80 ml/l à 20° C).
Les principales caractéristiques physiques du monoxyde d’azote sont les suivantes :
Masse molaire : 30,01
Point critique : - 93°C à 6 485 kPa
Point triple : - 163,6°C à 21,9 kPa
Point d’ébullition : - 151,8°C à 101 kPa
Densité du gaz (air=1) : 1,04
Tension de vapeur : 54,1 kPa à – 156,8°C.
A 25°C et 101 kPa, 1 ppm = 1,2 mg/m3.
Le peroxyde d’azote ne se présente pas comme une espèce moléculaire pure. A des températures inférieures à – 11°C, il est polymérisé en dimère N2O4 ; au fur et à mesure que la température augmente, le dimère se dissocie en monomère NO2. La proportion des deux produits en présence est fonction de la température (à 27°C, 80 % de N2O4 et 20 % de NO2 ; à 64°C, 50 % de N2O4 et 50 % de NO2 ; à 100°C, 10 % de N2O4 et 90 % de NO2). A 158°C, le gaz est uniquement constitué de monomère.
Le peroxyde d’azote à température ordinaire est un liquide très volatil jaune brun ou un gaz rouge brun, plus lourd que l’air, d’odeur très irritante, perceptible dès 0,2 ppm [7], soluble dans l’eau.
Les principales caractéristiques physiques du peroxyde d’azote sont les suivantes :
Masse molaire : 46,0 (NO2) ; 92,01 (N2O4)
Point critique : - 157,8°C à 10132 kPa
Point triple : - 11,2°C à 18,6 kPa
Point d’ébullition : 21,15°C
Densité du liquide (D20) : 1,448
4
Densité du gaz (air=1) : 1,58 (NO2)
Tension de vapeur : 96 kPa à 20°C
A 25°C et 101 kPa, 1 ppm = 1,88 mg/m3
(dioxyde d’azote)
Propriétés chimiques [1 à 6, 9 à 12]
Le monoxyde d’azote est un composé instable qui, à température ordinaire, se combine avec l’oxygène atmosphérique en formant du dioxyde d’azote. A température élevée, il agit comme oxydant sur un grand nombre de produits ; à des températures plus basses au contraire, il peut jouer le rôle de réducteur.
Le bore s’enflamme violemment en présence de monoxyde d’azote sous l’action d’une élévation de température. Le monoxyde d’azote produit également des réactions dangereuses avec les composés suivants : chlore en présence de traces d’humidité, fluor, difluorure d’oxygène, chlorure d’azote, et forme des mélanges explosifs avec l’ammoniac, le sulfure de carbone, l’ozone et les hydrocarbures chlorés.
Dans les conditions normales, le peroxyde d’azote est un composé stable. Il ne se décompose qu’à partir de 160°C avec formation de monoxyde d’azote et d’oxygène. Il réagit lentement avec l’eau en donnant de l’acide nitreux HNO2 et de l’acide nitrique HNO3.
C’est un oxydant et un comburant. De très nombreux composés peuvent réagir de manière explosive avec lui : hydrocarbures liquides, nitrobenzène, sulfure de carbone, oléfines, composés chlorés… et d’une façon générale, les réducteurs et les matières combustibles.
Les métaux usuels ne sont pas attaqués par les oxydes d’azote rigoureusement anhydres et sous atmosphère inerte, exception faite du cuivre et de ses alliages pour le peroxyde d’azote. En présence d’humidité par contre, ces produits sont très agressifs vis-à-vis de nombreux métaux dès la température ordinaire.
Récipients de stockage [2, 3, 5]
Les oxydes d’azote sont généralement stockés dans des bouteilles en acier inoxydable ou en acier, soit liquéfiés sous pression (peroxyde d’azote), soit à l’état gazeux pur ou dilué dans d’autres gaz (monoxyde d’azote).
Le peroxyde d’azote détruit les élastomères et tend à ramollir la plupart des matières plastiques. Les élastomères fluorés sont cependant compatibles ainsi que le verre, les verres spéciaux et le quartz.
Méthodes de détection et de détermination dans l’air.
RISQUES
Risques d’incendie [2,5]
Les oxydes d’azote sont inflammables. Toutefois, ce sont des produits oxydants qui peuvent activer les combustions. Ils réagissent avec de nombreux composés, ce qui peut être une source d’incendies et d’explosions.
En raison de la toxicité des oxydes d’azote, lors d’un incendie, faire évacuer rapidement les locaux et ne laisser intervenir que des personnes spécialisées, équipées d’appareils de protection respiratoire isolants autonomes et de combinaisons de protection spéciales ; refroidir par arrosage à l’eau les récipients exposés au feu.
Pathologie – Toxicologie
La présence d’azote atmosphérique dans toute combustion aboutit à la production d’oxydes d’azote constitués essentiellement de monoxyde (NO) et de dioxyde ou peroxyde (NO2) d’azote. C’est le NO2 qui est principalement retrouvé en milieu industriel. Le monoxyde rapidement oxydé en NO2 est environ 5 fois moins toxique que le NO2 [26].
Toxicité expérimentale
Aiguë [3, 14]
Les oxydes d’azote sont des irritants puissants des muqueuses, leur principale cible est l’appareil respiratoire et en particulier le parenchyme pulmonaire.
La CL50 du monoxyde d’azote est de 141 mg/m3 (115 ppm)/1 h chez le rat. L’inhalation induit une vasodilatation artérielle pulmonaire, une bronchodilatation (à partir de 5 ppm), un œdème pulmonaire à forte dose responsable de la létalité ainsi que la formation dose-dépendante et réversible de méthémoglobine chez la souris mais non chez le rat [16].
La CL50 par inhalation du peroxyde d’azote est de 169 mg/m3 (90 ppm)/4 h chez le rat, 56 mg/m3/1 h chez le cobaye, 590 mg/m3/15 min chez le lapin et 1880 mg/m3/10 min chez la souris. L’inhalation entraîne une modification dose-dépendante de la fonction respiratoire (baisse du volume courant et augmentation de la fréquence respiratoire), une augmentation du poids relatif des poumons avec diminution de la compliance et œdème. La lésion pulmonaire est caractérisée dans les premières 24 h par une destruction, au niveau des bronchioles, des cellules ciliées et de l’épithélium, une dégénérescence des cellules épithéliales alvéolaires de type I et un dépôt de fibrine ; cette réponse est suivie d’une phase de réparation atteignant un maximum de 48-72 h (hyperplasie des cellules épithéliales alvéolaires de type II, remplacement des cellules ciliées par des cellules de Clara, infiltration de cellules inflammatoires) avec apparition d’un œdème interstitiel et alvéolaire [17,18, 19]. L’importance de la lésion est accrue par l’augmentation du débit ventilatoire pendant l’exposition ou par l’exercice après l’exposition [17]. Les animaux jeunes ont une réponse hyperplasique plus importante que les plus âgés ; ceux-ci ont un temps de réparation plus long qui permet l’apparition d’un œdème pulmonaire mortel avant que se développe l’hyperplasie [20]. Des modifications hématologiques sont aussi observées (hypoxémie, méthémoglobinémie légère et augmentation de la fragilité osmotique des érythrocytes chez le singe.
Une synergie a été décrite lors d’une exposition concomitante à l’ozone [21].
Une hyperréactivité bronchique chez le cobaye [16, 22] et une modification des mécanismes de défense antibactérienne au niveau pulmonaire chez la souris [23, 24] ont été décrites après inhalation d’oxydes d’azote.
En exposition subaiguë, bronchiolite et pneumonie contribuent à la létalité ; certains effets tendent à devenir progressivement permanents (prolifération fibroblastique, bronchiolite fibrosante puis oblitérante) alors que d’autres restent réversibles (hyperplasie cellulaire) [20].
Subchronique, chronique [26 à 28]
Lors d’expositions chroniques au peroxyde d’azote, le taux d’hémoglobine, l’hématocrite et la numération leucocytaire ne sont pas modifiés chez le chien. Chez le lapin, on observe une baisse du nombre d’érythrocytes et une augmentation des leucocytes et chez le rat une polyglobulie ainsi que des altérations de la membrane érythrocytaire [25].
Chez le rat, des concentrations de peroxyde d’azote supérieures à 1,5 mg/m3 (0,5 ppm) pendant 7 mois induisent des modifications ultrastructurales au niveau des bronchioles (perte de cils, vacuolisation, inclusions cristalloïdes intracytoplasmiques, hypertrophie de l’épithélium entraînant une obstruction des bronchioles terminales) et une atteinte alvéolaire (remplacement progressif des pneumocytes de type I par des pneumocytes de type II) qui favorise l’extravasation de liquide et perturbe les échanges gazeux. Le développement d’un emphysème est observé chez la souris (O,5 ppm, 90 j à 360 j), le lapin (10-25 ppm, 140 j) et le chien beagle (25 ppm, 180 j). Pour obtenir des modifications pulmonaires identiques, les concentrations de monoxyde d’azote nécessaires sont cinq fois plus importantes [29].
Comme lors d’une exposition aiguë, une exposition prolongée à de faibles concentrations de peroxyde d’azote (0,9-6,6 mg/m3, 0,5-3,5 ppm) peut prédisposer les animaux aux infections respiratoires par suite de la perturbation des mécanismes de défense (clairance mucociliaire, viabilité et activité phagocytaire des macrophages, suppression de fonctions immunologiques humorales et cellulaires) [25] .
Un effet hépatique du peroxyde d'azote a été décrit chez la souris, le rat et le cobaye (augmentation du temps de sommeil induit par le phénobarbital, baisse du taux de cytochrome P450 hépatique, des protéines et lipoprotéines sériques et de la cholinestérase plasmatique). Il modifie également les mécanismes de défense antioxydants, induit la peroxydation des lipides et la synthèse du collagène et perturbe certaines activités enzymatiques [25].
Génotoxicité [30]
In vitro, l'effet génotoxique des oxydes d'azote a été étudié par balayage ou barbotage du gaz dans le milieu de culture.
Le monoxyde d'azote est mutagène pour les souches TA100 et TA1535 de Salmonella typhimurium (l'effet est potentialisé par une exposition simultanée au peroxyde d'azote et diminué par les antioxydants) et pour les fibroblastes de hamster chinois (lignée Don) ; aucun effet sur la réparation de l'ADN n'a été observé. Dans les cellules V79 de hamster chinois, il n'a pas d'influence sur la viabilité et n'induit aucune lésion détectable de l'ADN à des concentrations allant jusqu'à 940 mg/m3 pendant 30 mn.
Le peroxyde d'azote est mutagène pour la souche TA100 de Salmonella typhimurium avec ou sans activation métabolique ; les résultats sont négatifs pour les souches TA102 et T1104 et les cellules Don de hamster chinois. Il est un faible inducteur de la réparation SOS et de l'arrêt de la réplication de l'ADN d'Escherichia coli WP2. Dans les cellules V79 de hamster chinois, le peroxyde d'azote est cytotoxique, il augmente les cassures de l'ADN avec une relation dose - temps d'exposition - effet et induit des échanges entre chromatides sœurs (à partir de 9,4 mg/m3) ainsi que des aberrations de type chromatidien (lacunes et fractures à partir de 18,8 mg/m3) et chromosomique (échanges et cassures à une concentration de 188 mg/m3.
In vivo, le peroxyde d'azote induit des mutations et des aberrations chromatidiennes, dose-dépendantes, dans les cellules pulmonaires de rats exposés à des concentrations allant de 15 à 51 mg/m3/3 h ; dans les mêmes conditions, le monoxyde d'azote n'est mutagène qu'à la plus forte dose. Les autres tests effectués avec le peroxyde d'azote sont négatifs (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes et les spermatocytes de souris, micronoyau dans la moelle osseuse de souris).
Cancérogenèse [30]
Le monoxyde d'azote n'augmente pas le taux de leucémies ou d'adénomes pulmonaires chez la souris JCL : 1CR (2,4 ppm, toute la durée de la vie).
Il n'y a pas d'augmentation du taux de tumeurs malignes chez la souris NMRI (40 ppm de peroxyde d'azote, 16 mois) ou le hamster doré (40 ppm de peroxyde d'azote + 20 ppm de monoxyde d'azote, 16 mois), bien qu'une prolifération cellulaire, une atypie de l'épithélium bronchique et des adénomes pulmonaires aient été observés. Chez la souris A/J, présentant un taux élevé de tumeurs pulmonaires spontanées, le peroxyde d'azote (10 ppm, 6h/j, 5j/sem, 6 mois) induit une légère augmentation de la fréquence et de l'incidence des adénomes pulmonaires.
Le peroxyde d'azote peut promouvoir le développement de tumeurs pulmonaires (rat 4 ppm, 17 mois, induction par une injection i.p. de bis (2-hydroxypropyl) nitrosamine) et modifier le développement et la progression des métastases pulmonaires (souris, 0,3-0,8 ppm, 12 sem, puis injection de cellules de mélanome).
Effets sur la reproduction
Des expositions au peroxyde d'azote à des concentrations de 0,05 à 10 mg/m3 (0,03 ppm à 5,4 ppm), 6h/j pendant toute la gestation chez le rat albinos ou à 22 et 45 ppm des jours 7 à 18 de la gestation chez la souris, malgré une viabilité à la naissance peu affectée, induisent des déviations neurocomportementales dose-dépendantes (développement neuromoteur précoce perturbé, déficits de coordination, retard de développement de la locomotion et de l'activité). La réduction d'activité motrice persiste dans la période suivant le sevrage [31, 32].
Toxicocinétique - Métabolisme [33, 34]
Les oxydes d'azote pénètrent dans l'organisme essentiellement par inhalation, mais les passages transcutané et au cours de contacts oculaires sont possibles. Le monoxyde d'azote, peut soluble dans l'eau, pénètre dans la circulation sanguine au niveau des alvéoles alors que le peroxyde d'azote, plus soluble, est absorbé à tous les niveaux du tractus respiratoire. Chez l'homme (0,6-13,6 mg/m3) l'absorption de peroxyde d'azote est de 81-90 % pendant une respiration normale et 90 % pendant une respiration forcée. Elle est de 31 à 50 % chez le singe et varie de 25 à 85 % chez le chien, le lapin et le rat selon l'espèce, la fréquence respiratoire et le mode de respiration.
Le monoxyde d'azote pénètre dans la circulation sous forme non transformée. In vitro, il se lie à l'hémoglobine pour former de la nitrosylhémoglobine qui se transforme en méthémoglobine en présence d'oxygène. In vivo, chez la souris, le taux de nitrosylhémoglobine devient stable après 30 min et décline rapidement après arrêt de l'exposition. Une exposition à 4,5 mg/m3 pendant 23-29 mois induit un taux sanguin de nitrosylhémoglobine constant (0,01 %) et un taux de méthémoglobine maximal de 0,3 % [29].
Après absorption, le peroxyde d'azote est hydrolysé en acide nitrique puis transformé en ions nitrites avant de pénétrer dans la circulation sanguine ; après arrêt de l'exposition, le taux sanguin de ces ions diminue rapidement. Les nitrites réagissent avec l'hémoglobine pour former la nitrosylhémoglobine dont le taux est en relation linéaire avec l'exposition.
Dans le cas des deux oxydes d'azote, les ions nitrites et nitrates rapidement formés à partir de la nitrosylhémoglobine sont transférés dans le sérum. La majeure partie des nitrates est excrétée dans l'urine par les reins. Les nitrates sanguins restants sont excrétés soit dans la cavité buccale par la salive, où ils sont convertis en nitrites par les bactéries, atteignent l'estomac, y sont transformés en azote gazeux et disparaissent, soit dans l'intestin où ils sont transformés par les bactéries intestinales en ammoniac excrété dans les fèces, soit à travers les parois intestinales et excrété dans l'urine après métabolisation en urée. L'excrétion urinaire de [15N] après 48 h chez le rat est de 55 % de la dose de [15N]O, dont 75 % de nitrates et 24 % d'urée.
Mode d'action
Le mécanisme exact de la toxicité pulmonaire du peroxyde d'azote n'est pas connu. Cependant, l'hypothèse d'un effet direct par oxydation des lipides et des protéines membranaires a été postulée [19] ; l'inflammation pulmonaire est en effet diminuée après ingestion d'antioxydants (vitamines C et E) [35].
En raison d'éventuelles réactions de nitrosation, on peut envisager, en présence d'amines et dans certaines conditions, la possibilité de la formation de nitrosamines. Certaines nitrosamines sont inactives mais la majorité d'entre elles peut donner, après transformation, des métabolites alkylants susceptibles d'effets génotoxiques, tératogènes ou cancérogènes.
Toxicité sur l'homme Aiguë
L'intoxication suraiguë est généralement mortelle en quelques instants par arrêt cardio-respiratoire.
L'intoxication aiguë évolue le plus souvent en trois phases [26, 36, 40, 42, 43].
Des études expérimentales humaines en atmosphère à concentrations contrôlées de NO2 ont été réalisées, afin d'étudier les effets à moyen terme sur la fonction respiratoire. Bien que les résultats de ces expérimentations soient assez controversés [37, 39, 41], certains auteurs ont constaté une augmentation de la résistance des voies aériennes chez des sujets normaux. Les sujets souffrant d'affections respiratoires chroniques ou les sujets asthmatiques pourraient être plus sensibles à l'effet du NO2.
Chronique [26, 36, 40, 42, 43]
L'intoxication chronique, avec des troubles irritatifs oculaires et respiratoires, est discutée. Cependant, il semble que l'exposition prolongée à une concentration insuffisante pour induire un œdème pulmonaire puisse favoriser le développement d'emphysème. L'exposition prolongée à de faibles concentrations (0,5 à 3,5 ppm) semble favoriser le développement d'infections pulmonaires. Cette diminution de la résistance aux infections pourrait s'expliquer par une réduction des IgG observée chez des travailleurs exposés au NO2.
Valeurs limites d'exposition
En France, le Ministère du Travail a fixé à 25 ppm (30 mg/m3) la valeur limite de moyenne d'exposition (VME) indicative pour le monoxyde d'azote et à 3 ppm (6 mg/m3) la valeur limite d'exposition (VLE) indicative pour le dioxyde d'azote qui peuvent être admises dans l'air des locaux de travail.
REGLEMENTATION
Hygiène et sécurité du travail
Protection de l'environnement
Installations classées pour la protection de l'environnement, Paris, Imprimerie des Journaux Officiels, brochures n° 1001 ;
Protection de la population
Décret du 29 décembre 1988 relatif à certaines substances et préparations vénéneuses (art. R.5149 à R.5170 du Code de la Santé Publique) (J.O. du 31 décembre 1988) et circulaire du 2 septembre 1990 (J.O. du 13 octobre 1990° .
Transport
Se reporter éventuellement aux règlements suivants.
1° Transport national et international (route, chemin de fer)
Le monoxyde d'azote doit être déclaré : 1660 - monoxyde d'azote
Le dioxyde d'azote doit être déclaré : 1067 - dioxyde d'azote
2° Transport par air
3° Transport par mer
RECOMMANDATIONS
En raison des risques présentés par les oxydes d'azote, des mesures de prévention et de protection sont nécessaires lors du stockage et de la manipulation de ces produits ainsi que lors des opérations susceptibles d'en dégager.
Stockage
Manipulation et opérations susceptibles de dégager des oxydes d'azote
Les prescriptions relatives aux locaux de stockage sont applicables aux locaux où sont manipulés les oxydes d'azote. En outre :
BIBLIOGRAPHIE